胃癌腹膜转移最好***治疗方法——腹腔热灌注化疗

100000+ 2019-06-05 14:11 胃癌康复圈

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进展期胃癌手术之后***腹膜种植转移率高达 50%,根治***术后 5 年生存率仍然很低,而术后***亡最主要原因就是腹膜复发转移。目前是否有能彻底改变这种困难局面、显著提高进展期胃癌术后 5 年生存率***治疗模式?


先来看一个病例


61 岁男***患者,因「左上腹痛 1 月余」入院。


电子胃镜***示:胃窦后壁***近小弯侧溃疡,大小约 2.5*2.5 cm,病理回报:胃窦低分化腺癌。


CT:胃窦小弯侧胃壁局限***增厚,增强扫描粘膜面强化明显,肌层及浆膜面轻度强化;浆膜面模糊,周围脂肪间隙存在,未累及周边脏器。


既往史:既往无腹部手术史。


术前诊断:胃窦低分化腺癌(cT4aN1M0)。行腹腔镜探查,备远端胃大部切除术、D2 淋巴结清扫、胃十二指肠吻合术(毕 I 式)。


术后病理诊断:胃窦低分化腺癌(pT4aN1M0)。


术后向患者家属沟通病情时,后续治疗和预后是患者家属最为关心***问题之一。那么,对于肿瘤侵及浆膜层(有潜在高危腹膜播散风险)***进展期胃癌,向患者推荐最好***术后治疗方案是什么呢?


我***答案是:腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)。


什么是 HIPEC?


HIPEC 是指将含化疗药物***灌注液精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并循环灌注一定时间,通过化疗、热疗协同作用和机械冲洗***综合作用,起到容量清除腹腔游离癌细胞(peritoneal free cancer cell,PFCC)、亚临床病灶和 3 mm 以下微小癌结节,达到预防和治疗胃癌***腹膜种植转移***一种治疗手段。


进展期胃癌术后预防转移***关键问题


图片来源:摄图网


***每年胃癌新发病例高达 400000 以上(占全世界*** 42%),并且超过 80% 患者初诊时已经处于进展期。进展期胃癌侵及浆膜层时常导致转移***腹膜癌(peritoneal cancer , PC)[1],而 PC 犹如一把细柔***沙子撒在腹腔,外科手术极难完全清除,是胃癌预后******重要因素。


而胃癌 PC 发生***根***原因在于存在 PFCC[2]。PFCC 主要是由肿瘤细胞生长过程或手术***作过程中脱落(如肿瘤已经侵及浆膜层)、转移淋巴结和淋巴管癌栓在淋巴结清扫术中破裂、切除或分离有肿瘤侵入***静脉丛时静脉出血等形成。


所以,不管术前、术中,PFCC 都很容易在不经意间种植于腹腔内。而且,***眼看不到 PFCC,即使行胃癌根治***手术之后,显微镜显示切缘******,仍然可能有 PFCC 着床腹膜,继续形成微小癌灶或广泛*** PC。


所以,面对如此棘手***问题,医学界除了积极改进胃癌根治***手术***规范化和精准化,还不断探索有希望能改变彻底改变这种困难局面、显著提高进展期胃癌术后 5 年生存率***治疗模式。经过研究探索,在 HIPEC 上看到了希望:


  • 已有研究表明,经满意***肿瘤细胞减灭术后,联合 HIPEC 可有效提高进展期胃癌 5 年生存率,改善生活质量[3-4]


  • 而一个纳入 13 个较高质量***临床随机试验******综述也表明,和现有***标准治疗相比,HIPEC 能够明显提高进展期胃癌***生存率[5]



然而,HIPEC 仍然缺乏更多高级别循证医学证据,目前国际上尚没有多中心、大样***、随机对照***前瞻***队列研究,所以还没有成为胃癌治疗***常规方法。


HIPEC 作用原理


图片来源:摄图网


1
正常组织与癌组织对热疗耐受差异***


正常组织细胞能够持续耐受 47℃ 达 1 小时,而恶***肿瘤细胞仅能够持续耐受 43℃ 1 小时 [6]


HIPEC ***热效应(43-47℃)能在分子水平上使癌细胞膜蛋白变***,***扰蛋白质、DNA、RNA ***合成,也能在细胞水平上激活溶酶体,诱导肿瘤细胞凋亡,还能在组织水平上,抑制癌组织内血管***生长,使肿瘤组织缺氧、酸中毒、营养障碍,从而变***坏***,从而使 PFCC 和微小癌结节得到清除,但对正常细胞组织却没有这些杀伤作用 [7]


所以,47℃ 和 43℃ 持续 1 小时为正常组织细胞和恶***肿瘤细胞不可逆损伤***临界温度。


2
热动力学效应


热动力学效应能够加快化疗药物与癌靶细胞***结合,使药物活***大大增加,从而提高癌细胞对某些抗癌药***反应率;


化疗药物在加温条件下,抗癌作用明显增强,热疗与化疗联合应用有显著***协同作用,该协同作用在 43℃ 时即可明显增强,使药物***渗透深度从 1-2 mm 加深至 5 mm[8]


3
药代动力学优势


「腹膜-血浆屏障」使正常***静脉化疗药物在肿瘤组织内达不到有效控制癌细胞生长***浓度,因此,传统***全身化疗对局部进展期胃癌和胃癌 PC 疗效不佳[9]


但是 HEPIC 直接把化疗药注入腹腔,细胞毒***药物可以增加局部暴露,而「腹膜-血浆屏障」刚好可以调节化疗药物在腹腔及血浆中***比例,延缓抗癌药物***清除,使腹腔肿瘤周围药物浓度比血浆水平高 20-1000 倍[10],药物以最大浓度直接与 PFCC 和种植转移癌结节接触,最大限度地杀伤肿瘤细胞,也能很大程度上减少全身化疗药物***毒***反应。


4
机械冲洗作用


大容量灌注液持续***循环灌洗使化疗液充分与腹腔内脏器浆膜接触,通过机械冲刷作用,可在一定程度上清除 PFCC[9]


要点知识


图片来源:摄图网


1
适应证 [1]


治疗***:腹膜转移;


预防***:术中 FCC 检测阳***;或有高危腹膜播散患者,如肿瘤穿孔、完全肠梗阻、肿瘤穿破浆膜层或侵及周围邻近器官。


2
禁忌证 [1]


年龄>75 岁或<20 岁;


术前常规***发现远处器官多发转移或腹膜后淋巴结转移;


小肠系膜中-重度痉挛;


常规手术有明显禁忌证。


3
严重***反应及安全***


HIPEC ***严重并发症有肠瘘、呼吸衰竭、甲氧西林耐药***金葡菌感染和肺栓塞等。然而,国内临床研究已证明了 HIPEC 治疗胃癌 PC ***安全*** [11],前瞻***随机对照 III 期临床研究也显示,HIPEC 治疗胃癌 PC ***在严重***事件发生率在可接受范围内 [12]


进展期胃癌腹膜转移***高发生率和高度恶***曾让外科医生头疼不已[3],更是让患者处于无边无际***黑暗之中。经过多年***探索和研究,终于在 HIPEC 技术上看到了突破***希望和曙光。


先通过手术切除腹膜及盆腔***癌组织后,再通过 HIPEC 清除 PFCC 及潜在***微癌灶,是目前治疗和预防胃癌 PC ***有效策略 [2-3,13-14],而且 HIPEC 在理论研究和技术层面上还在不断取得突破,治疗越来越精准化和规范化,治疗效果也***益增强 [9]


毫不夸张地说,在治疗和预防胃癌转移*** PC ***黑暗***摸索中,HIPEC 正是那夜空中最亮***星。


参考文献

[1] 李雁,周云峰,梁寒等.《细胞减灭术加腹腔热灌注化疗治疗腹膜表面肿瘤***专家共识》.

[2]Mezhir JJ, et al. Positive peritoneal cytology in patients with gastric cancer: natural history and outcome of 291 patients.

[3]Yonemura Y, et al.Intraoperative chemohyperthermic peritoneal perfusion as an adjuvant to gastric cancer: final results of a randomized controlled study.

[4]Fujimoto S, et al. Successful intraperitoneal hyperthermic chemoperfusion for the prevention of postoperative peritoneal recurrence in patients with advanced gastric carcinoma.

[5]Yan TD, et al. A systemic review and meta-analysis of the randomized controlled trials on adjuvant intraperitoneal chemotherapy for respectable gastric cancer. 

[6]A. Garofaloa, et al. Laparoscopic intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for palliation of debilitating malignant ascites .

[7]Graziosi L, et al. Preliminary results of prophylactic HIPEC in patients with locally advanced gastric cancer.

[8]Jacquet P, et al.Hyperthermic intraperitoneal doxorubicin: pharmacokinetics, metabolism, and tissue distribution in a rat model.

[9] 蔡国响, 等. 2016 腹腔热灌注化疗技术临床应用专家共识.

[10]Lu Z, Wang J, et al.Intraperitoneal therapy for peritoneal cancer.

[11]Wu HT, et al.Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitonealchemotherapy with lobaplatin and docetaxel to treat synchronous peritoneal carcinomatosis from gastric cancer:Results from a Chinese center.

[12]Yang XJ, et al.Cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy improves survival of patients with peritoneal carcinomatosis from gastric cancer: final results of a phase III randomized clinical trial.

[13]Sticca RP. Peritoneal carcinomatosis :a final frontier.

[14]Glehen O, et al. Cytoreductive surgery and intraperitoneal chemohyperthermia for peritoneal carcinomatosis arising from gastric cancer.

封面图片来源:摄图网正版***

责任编辑:胃癌康复君

作者:陈新华

来源:肿瘤时间


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